Döyüş e.ə. 333-cü ildə İss şəhəri ərazisində, dənizlə dağlar arasındakı ensiz vadidə (Şimali Suriya sərhədlərində) baş verib. Bu vuruşma yunan-makedoniyalıların qələbəsi ilə nəticələnib və farslar darmadağın edilib. III Dara hərb meydanından rüsvayçılıqla qaçıb, İsgəndər isə xeyli qənimət ələ keçirib. O, şahənşahın anasını, arvadını və iki qızını da özü ilə aparıb. Bu vuruşmada farslarla birlikdə madalılar da iştirak edib.
İkinci döyüş nəticəsində bütün Kiçik Asiya İsgəndərin ixtiyarına keçdi. Makedoniya əleyhinə hərəkatın geniş miqyas alıb Makedoniyanın, Frakiyanın, Yunanıstanın, Kritin, Kiçik Asiyanın bir çox vilayətlərini bürüməsinə, habelə Finikiyanın və Fələstinin iri ticarət şəhərlərinin (Tir və Qazanın) güclü müqavimət göstərməsinə baxmayaraq, İsgəndər öz düşmənlərinə qalib gəlib Misirə yiyələndi və e.ə. 332-331-ci illərin qışını orada keçirdi. Beləliklə, Makedoniya padşahı Aralıq dənizinin şərq sahillərindəki limanların hamısını tutdu, farsların donanmasını bazalardan məhrum etdi, dənizdə hökmranlığı ələ keçirdi və öz gediş-gəliş yollarından təhlükəni dəf etdi.